標題：Loss of function of the mitochondrial peptidase PITRM1 induces proteotoxic stress and Alzheimer’s disease-like pathology in human cerebral organoids

譯名：線(xiàn)粒體肽酶 PITRM1 功能喪失誘導人腦類(lèi)器官中的蛋白毒性應激和阿爾茨海默病樣病理

作者：Maria Jose Perez等

時(shí)間：2020年7月7日

期刊：Molecular Psychiatry

影響因子：15.992

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-020-0807-4

摘要：Pitrilysin 金屬肽酶 1 (PITRM1) 是一種參與線(xiàn)粒體前體加工和降解的線(xiàn)粒體蛋白酶，其突變導致進(jìn)展緩慢的綜合征，其特征是小腦性共濟失調、精神病發(fā)作、強迫行為以及認知能力下降。為了研究線(xiàn)粒體前序列處理的發(fā)病機制，我們使用了由 PITRM1 敲除的人類(lèi)誘導多能干細胞 (iPSC) 產(chǎn)生的皮質(zhì)神經(jīng)元和大腦類(lèi)器官。PITRM1 缺乏強烈誘導線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應（UPR mt） 和增強 iPSC 衍生神經(jīng)元中的線(xiàn)粒體清除。此外，我們觀(guān)察到 PITRM1 敲除神經(jīng)元中淀粉樣蛋白前體蛋白和淀粉樣蛋白 β 水平升高。然而，在2D iPSC 衍生的皮層神經(jīng)元培養物中既沒(méi)有觀(guān)察到細胞死亡，也沒(méi)有觀(guān)察到蛋白質(zhì)聚集。另一方面，隨著(zhù)時(shí)間的推移，由 PITRM1 敲除 iPSC 產(chǎn)生的腦類(lèi)器官自發(fā)地發(fā)展出阿爾茨海默病 (AD) 的病理特征，包括蛋白質(zhì)聚集體的積累、tau 病理和神經(jīng)元細胞死亡。單細胞 RNA 測序揭示了敲除 PITRM1 的大腦類(lèi)器官中所有細胞類(lèi)型的線(xiàn)粒體功能受到干擾，而星形膠質(zhì)細胞中的免疫轉錄特征顯著(zhù)失調。重要的是，我們提供了 UPR mt保護作用的證據和線(xiàn)粒體清除受損的線(xiàn)粒體前序列處理和蛋白毒性應激。在這里，我們提出了 PITRM1 相關(guān)神經(jīng)系統綜合征的新概念，即線(xiàn)粒體前序列加工缺陷誘導 UPR mt的早期激活，進(jìn)而調節細胞質(zhì)質(zhì)量控制途徑。因此，我們的工作提供了線(xiàn)粒體功能與常見(jiàn)神經(jīng)退行性蛋白病之間的機制聯(lián)系。

推薦語(yǔ)：本次研究在單細胞RNA測序中利用DeNovix品牌CellDrop的AO/PI熒光檢測模式，通過(guò)細胞染色進(jìn)行存活率分析。